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前沿院郭武生教授課題組在手性非環狀α-胺基酮的合成方面取得重要進展
點擊數:    更新时间:2021/05/18 09:33:45

近日,我院郭武生教授课题组在手性非环状α-胺基酮的合成方面取得重要进展。相关研究结果以“Propargylic Amination Enabled the Access to Enantioenriched Acyclic α-Quaternary α-Amino Ketones”为题发表在化学领域国际权威期刊《Journal of the American Chemical Society》。

手性α-胺基酮具有高反應活性的羰基和胺基,經過較爲簡單的後續化學反應,就可將其轉化爲多種複雜的手性胺類藥物及中間體或生物活性分子。因此,手性α-胺基酮的高效多樣化構築是合成化學家們研究的重要目標之一。目前研究最多的構築手性胺基酮的策略是利用酮的α-碳親核進攻“氮正”試劑(一般爲偶氮化物),再經過額外的一步或多步反應,將對應的産物轉化爲胺基酮。該方法主要的局限性有四個方面,一是該反應産物後續的轉化步驟需要大量的還原試劑(一般爲金屬鋅粉),從而導致一些安全隱患並伴隨産生大量的固體廢棄物;二是在肼基被還原爲胺基的過程中,羰基也有可能被還原爲醇,從而導致胺基酮的主體結構不能保持;三是該類方法的手性誘導步驟嚴重依賴于環狀酮的優勢構象,因此主要適用于環狀手性α-胺基酮的合成;四是所合成的手性α-胺基酮産物上胺基的取代基種類較少,一般僅限于Boc或酯基。

商業化的自由胺種類繁多、取代基多樣,是理想的構築手性α-胺基酮的原料。然而以自由胺爲原料通過形成C-N鍵的方式構築手性α-胺基酮極具挑戰性,主要原因如下:(a)潛在的胺酮縮合副反應會影響反應效率和底物普適性;(b)酮的α-碳和胺都具有親核性,因電性不匹配而導致其直接偶合變的異常困難;(c)脂肪酮底物具有兩個反應活性位點(α-碳和α'-碳),要同時控制胺化的區域選擇性並保持高的手性選擇性極其困難。

針對上述挑戰,郭武生教授課題組設計了一種新型的環狀碳酸酯。在銅的催化作用下,該碳酸酯經曆脫羧反應生成與銅鍵合的兩性烯醇離子中間體。該中間體含有α和β兩個具有平面特征的sp2雜化碳,從而較大程度地減少了形成四取代立體中心的空間位阻效應。此外,烯醇氧負離子一是會與胺親核試劑形成牢固的氫鍵作用,二是可作爲潛在的π-π作用受體,這些因素都有利于胺試劑親核進攻的不對稱選擇性的控制(圖1)。

                         

                   

图1 铜催化的炔丙基胺化策略构筑手性非环状α-胺基酮

该反应对各类含有不同取代基的碳酸酯或胺亲核试剂底物具有良好的容忍性。该催化体系可以实现手性α-胺基酮的克级合成,并能保持优秀的对映选择性。生成的胺基酮产物还可以通过不同的官能团转化,得到系列重要的骨架分子。利用该催化体系,可以对商品化的药物分子(如普鲁卡因、苯唑卡因、维生素C)进行衍生化。相关研究结果以“Propargylic Amination Enabled the Access to Enantioenriched Acyclic α-Quaternary α-Amino Ketones”为题发表在化学领域权威期刊《Journal of the American Chemical Society》。该论文的第一作者单位及通讯作者单位为前沿院,前沿院郭武生教授为论文第一作者及唯一通讯作者,前沿院学生左淋洪、崔满营、闫碧维及汕头大学倪绍飞博士参与了此项研究。该研究工作得到了西安交通大學启动基金、陕西省和国家高层次人才计划的资助。化合物的表征及测试得到了西安交通大學分析测试共享中心的大力支持。

論文鏈接:https://doi.org/10.1021/jacs.1c03182

郭武生教授課題組主頁:http://gr.xjtu.edu.cn/en/web/wusheng.guo



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